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Science:遗传因素推动下的表观遗传学调控

日期: 2014-09-28
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       DNA序列变异与那些改变基因表达水平、导致性状出现数量差异的因素和表观遗传状态密切相关。
  人与人之间由于多种性状(例如身高、头发颜色、行为和疾病易感性)的不同而有所差异。而遗传因素(先天性)和环境因素(后天性)是导致这种差异的“罪魁祸首”。近年来,大规模的遗传研究已经在人群中确定了成千上万个与不同性状密切相关的特殊DNA变异。然而,这些研究都没有回答一个关键问题:绝大多数DNA变异是通过何种方式来改变细胞行为、引起特殊性状(例如身高)出现差异的?本期期刊中的三篇文章(第750页由Kasowski等人撰写的文章,第744页由Kilpinen等人撰写的文章,第747页由McVicker等人撰写的文章)向我们提供了一个研究框架,以便于研究者们探索人群中遗传变异与性状差异之间关联性的潜在机制。特别值得一提的是,他们发现DNA变异可通过序列特异性的转录因子活性,影响一种名为表观遗传学(epigenetics)的基因调控机制。
  在过去的10年里,遗传学领域中最重要的研究发现之一是:绝大部分与性状相关联的DNA变异都存在于一些曾经被称为“垃圾DNA”的基因组区域中;这些基因组区域之所以被称为“垃圾DNA”,是因为它们不能编码蛋白质。我们现在已经了解到,这些基因组区域含有一些调控性遗传因素,能够控制特定的基因在何时、何处、以何种程度进行表达,从而生成功能性的RNA与蛋白质产物。因此,大多数性状相关性DNA变异改变的并不是基因本身,而是改变了那些控制基因表达过程的调控性遗传因素。在过去的3年里,研究者们已经认识到一些基因调控性变异与性状(例如血胆固醇浓度)和疾病(例如糖尿病、骨关节炎、前列腺癌)密切相关。尽管我们获得了如此傲人的研究进展,但是大多数调节性变异究竟是如何改变基因表达的——我们还知之甚少。
  众所周知,表观遗传学机制能够调控可遗传性的基因表达过程;但通常认为这种调控机制不依赖于DNA序列。DNA被包裹在一种名为染色质的三维结构中,而染色质的基本重复单位是核小体(nucleosome),它的组成结构为一条长约146个核苷酸的DNA,周围环绕着由名为组蛋白(histone)的专门蛋白组成的八聚体。这八个组蛋白的氨基酸“尾部”均从核小体上突出来,而这些尾部上的特殊氨基酸在各种核酶的催化作用下,会出现各种各样的化学修饰,例如甲基化、乙酰化或磷酸化。“组蛋白密码假说(histone code hypothesis)”认为,组蛋白尾部修饰(表观遗传标志)的特定组合与可增加或降低基因表达水平的转录因子之间存在着相关性。

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