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CYP2C19基因多态性检测与临床个体化用药

日期: 2015-05-07
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      肝脏是人体重要的解毒器官,许多药物都经肝脏代谢,细胞色素P450 (cytochrome P450 )是主要的肝细胞Ⅰ相代谢酶之一。在CYP2C亚家族中,CYP2C19亚型对药物反应起着关键性的作用,因为它们的活性存在显著的个体差异,表现为遗传多态性,从而产生血药浓度的个体差异。CYP2C19酶广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官,主要在肝脏。其参与多种外源性物质代谢如:药物、酒精、抗氧化剂、有机溶剂、染料、环境污染物质等。从理论上讲,所有的药物代谢酶都具有遗传多态性。绝大多数药物代谢酶的多态性是一种单基因多态性,是由于同一基因位点上具有多个等位基因引起的。遗传学的改变使CYP450酶表现出遗传多态性,并且具有明显个体、种族或地域差异。

??等位基因编码的代谢酶具有不同的代谢能力:正常野生型表现为快代谢型(EM);绝大多数突变型等位基因,因碱基的突变、插入或缺失而造成酶代谢能力降低,表现为慢代谢型(PM),这对治疗的个体反应和药物毒副作用都产生重要影响。

??一、CYP2C19基因多态性

??CYP2C19至少存在14种突变基因和18种等位基因突变。编码正常酶活性的基因是CYP2C19*1,CYP2C19等位基因主要是*1,*2,*3……*17。而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因占东方人弱代谢表型(PM)的99%以上。*2,*3等位基因编码的酶无活性,CYP2C19*2 等位基因变异的外显子5第681位处的碱基发生变异(G/A)形成了一个异常剪接点,使得转录时在外显子5的始端丢失了40个碱基对(643-682bp),从而在翻译时丢失了215-227位氨基酸,使215位氨基酸开头的阅读框架发生移动,因此在215位氨基酸下游第20个氨基酸处提前产生1个终止密码,使蛋白合成过早被终止,结果使这一截短的含234个氨基酸的蛋白质丧失了催化活性。由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为30%。CYP2C19*3等位基因是在外显子4第636位发生G/A突变,产生了提前的终止密码,蛋白合成终止,使CYP2C19酶活性丧失。通过该酶代谢的药物(如质子泵抑制剂,抗惊厥药等)随患者基因型不同,其疗效和副作用也有明显不同。

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